Фінастерид і синестрол в лікуванні раку простати - допомога в лікуванні

У переважній більшості випадків рак простати показує залежність від рівня андрогенів, в результаті чого паліативна гормональна терапія спрямована на андрогенную депривацию є досить ефективною навіть при наявності метастазів. З цією метою застосовують естрогени, стероїдні і нестероїдні антиандрогени (конкурентні антагоністи андрогенних рецепторів), агоністи лютеїнізуючого гормону рилізинг гормону (ЛГРГ) та інші медикаментозні засоби за схемами монотерапії або комбінованої терапії.

Механізми супресивної гормональної терапії раку передміхурової залози (РПЗ) полягають у пригніченні синтезу і секреції гіпоталамічного ЛГРГ, гіпофізарних гонадотропінів і тестикулярних андрогенів, підвищення рівня тестостерон-естрадіол-глобуліну (ТЭСГ) у плазмі крові, а також у блокаді клітинних рецепторів андрогенів і зменшенні перетворення тестостерону (Т) у його активний метаболіт 5-альфа-дигідротестостерон (ДГТ), який в 2,5-3 рази перевищує тестостерон за андрогенної активності.

Концепція оптимальної андрогенної блокади передбачає мінімізацію дозових навантажень, призупинення фармакотерапії під час ремісії під контролем клініко лабораторних показників, призначення інших гормональних або антигормональних препаратів при появі ознак зменшення терапевтичної ефективності попереднього лікування. Зокрема, принципами цієї концепції відповідає метод низкодозовой естроген-антиандрогенной терапії раку простати.

Фінастерид є одним з найбільш застосовуваних препаратів для лікування доброякісних пухлин ПЗ, позитивна дія якого доведено багатьма клінічними дослідженнями. Цей препарат позбавлений всяких гормональних або антигормональних властивостей, за винятком інгібування 5-альфа-редуктази - ферменту, який перетворює тестостерон у ДГТ. Фінастерид забезпечує зниження рівня 5-альфа-дигідротестостерону в простаті, не впливаючи на рівень тестостерону в плазмі крові, що є позитивним для хворих середнього віку, оскільки зберігається їх сексуальна активність. Однак, завдяки гальмуванню перетворення тестостерону у ДГТ, концентрація першого в тканинах простати збільшується, що створює умови для стимулювання проліферації злоякісних епітеліальних клітин передміхурової залози. Спроби досягти ефективного протипухлинного впливу на рак передміхурової залози людини за допомогою монотерапії фінастеридом виявилися невдалими. Тому досліджувалась можливість комбінованого застосування різних інгібіторів 5-альфа-редуктази і нестероїдних блокаторів андрогенних рецепторів. Зокрема, при застосуванні інгібітора 5-альфа-редуктази PNU 157706 і нестероїдних антиандрогенну (блокаторів андрогенних рецепторів) - бикалутамида або флутамида - мало місце інгібуючий вплив цих препаратів як на злоякісну пухлину Dunning R3327 передміхурової залози щурів, так і на нормальну простату. Однак нестероїдні антиандрогени порушують негативну зворотний зв'язок між семянными залозами і гіпоталамо-гіпофізарний комплекс і провокують під підвищення секреції тестостерону, в результаті чого, в умовах тривалого застосування послаблюється їх протипухлинний ефект.

Дослідження ефективності фінастериду і синестрола щодо раку простати

Вплив комбінованого застосування інгібіторів 5-альфа-редуктази, андрогенів і естрогенних препаратів на ПЖ не вивчено, що послужило приводом для проведення відповідного дослідження. Виходячи із здатності естрогенного препарату синестрол гальмувати (навіть у малих дозах) секрецію гонадотропінів і тестостерону і посилювати синтез ТЭСГ в печінці, а також враховуючи фармакологічні властивості фінастериду (інгібітор 5-альфа-редуктази андрогенів), вчені Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В. П. Комісаренка провели дослідження, яке показало, що комбіноване застосування цих препаратів може виявитися ефективним методом андрогенної депривації з відповідними наслідками для андрогензалежних органів мішеней.

Дослідження були проведені на 72 статевозрілих самцях щурів, які щоденно протягом 14 діб, отримували підшкірно 0,0001% масляний розчин синестрола з розрахунку 1 мкг/кг маси тіла та/або фінастерид у формі 1% суспензії в гелі Дорфмана (ізотонічний розчин натрію хлориду, що містить 0,5 % натрієвої солі карбоксиметилцелюлози, 0,4 % твіну 80, 0,9 % бензилового спирту) per os через металевий зонд в шлунок. Фінастерид вводили з розрахунку 1 мг/кг маси тіла 1 або 2 рази на добу.

В ході експерименту вченими було становлено, що окреме застосування синестрола помірно знижує масу додаткових статевих залоз - на 14-28 % (Р<0,05), без суттєвих змін маси насінників і эпидидимисов. Окреме введення фінастериду (1 раз на добу) було мало ефективним - зменшувалася тільки маса сім'яних пухирців (на 17,5 %, Р<0,01). Дворазове введення фінастериду в сумарной добовій дозі 2 мг/кг посилювало антистатичний ефект: маса всіх досліджуваних додаткових статевих залоз - вентральної простати (ТП), коагулирующей залози (ЯЖ) і сім'яних пухирців (СП) - зменшувалася на 42-28 % (Р<0,01).

Комбіноване застосування препаратів синестрол (1 мкг/кг) і фінастерід (1 мг/кг) 1 раз на добу викликала достовірне (Р<0,001) зниження маси ВП і ЯЖ (на 38 %), а також СП (на 28 %) порівняно з контрольною групою. Достовірно, хоча і в незначній мірі, зменшувалася і маса эпидидимисов (на 15 % відносно контрольної групи, Р<0,05). Маса андрогензалежних органів була достовірно менше і в порівнянні з групою тварин, які отримували тільки синестрол, що свідчить про підсумовуванні антипростатичних ефектів препаратів. Щоденне дворазове застосування фінастериду (2 мг/кг/добу) в комбінації з синестролом (1 мкг/кг 1 раз на добу) протягом 14 діб зменшувало масу ВП на 69%, КЖ - на 61%, СП - на 47%, причому ефективність такої комбінації була значно вище, ніж окреме застосування препаратів у тих же дозах або спільне їх використання за тією ж схемою 1 раз на добу (синестрол, 1 мкг/кг фінастерід, 1 мг/кг).

У щурів, які отримували фінастерид у дозі 1 мг/кг 1 раз на добу, ВП складалася з великих залоз; у більшій їх частині зберігався високий циліндричний епітелій, в шарі якого часто спостерігалися дегенеративно змінені клітини. У невеликої частини залізистих епітелій альвеол був низький, атрофічний. При застосуванні фінастериду двічі на добу ВП зростала площа ділянок атрофично зміненого епітелію і кількість дегенеративно змінених окремих клітин або їх груп в шарі високого циліндричного епітелію нормальної будови.

Спільне застосування синестрола і фінастериду (1 мг/кг на добу) призводило до посилення атрофічних змін у порівнянні з тими, що спостерігалися при окремому застосуванні препаратів. При застосуванні фінастериду двічі на добу (сумарна доза 2 мг/кг) з синестролом атрофічні зміни були виражені сильніше. В будові ВП переважали залози, вистелені низьким епітелієм. У всіх тварин спостерігалися невеликі ділянки зрізу, структура яких наближалася до посткастрационной - залози мали значно менші розміри, були вистелені атрофічним епітелієм (який нерідко мав вигляд двошарового), прошарки сполучної тканини між ними були розширені.

Узагальнюючи результати досліджень, автори стверджують, що застосування цієї комбінації препаратів виявилося ефективним в андрогенної депривації тканин андрогензалежних органів у самців щурів. Наслідком цього було значне, близьке до ефекту кастрації, пригнічення морфофункціонального стану ВП та інших додаткових статевих залоз. Такий ефект, найімовірніше, виникає в результаті гальмування синестролом секреції тестостерону з одночасним пригніченням фінастеридом його конверсії в 5-альфа-дигідротестостерон в андрогензалежних тканинах.

Багаторічний світовий досвід досліджень впливу антиандрогенных препаратів на рак простати людини і нормальну ВП щурів свідчить про можливості екстраполяції експериментальних даних на організм людини. Це насамперед пояснюється однаковою реакцією нормальних епітеліальних клітин простати тварин і андроген-залежного пулу злоякісних клітин РПЗ людини, які відбуваються із залозистого епітелію, причому як на андрогенную стимуляцію, так і на андрогенную депривацию.

Одним з переваг зазначеної комбінації, на думку дослідників, може бути відсутність серцево-судинних, метаболічних та інших ускладнень, які часто супроводжують стандартну монотерапію раку передміхурової залози синестролом. Справа в тому, що застосовувана в исследованнии дозування синестрола (навіть з урахуванням видового відмінності в реакціях людини і щура на фармакологічні препарати) в десятки разів менше терапевтичної дози, яку застосовують для лікування хворих на РПЗ.

Автори дослідження: Ст. Л. Чайковська, К. І. Полякова, О. В. Сачинська, А. Р. Резніков
Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В. П. Комісаренко

Рак пÑ&#128;оÑ&#129;Ñ&#130;аÑ&#130;Ñ&#139;
Карта сайту
XML